Al iniciarse la revolución de Ayutla, Zaragoza se adhirió a ella, y desde aquel momento militó al lado de los liberales.
También luchó por la Constitución de 1857 y por sus principios reformistas. 
A fines de 1860, y bajo las órdenes de Manuel González Ortega, peleó en la batalla de Calpulalpan, con la cual se puso fin a la guerra de Reforma. 

Al año siguiente, Benito Juárez lo nombró Ministro de Guerra, puesto al que renunció en diciembre del mismo año para ponerse al frente del Ejército de Oriente. 

Cuando las tropas francesas invadieron México, el general Zaragoza se enfrentó a ellas en las Cumbres de Acultzingo, y también las rechazó el 5 de mayo de 1862 en la ciudad de Puebla, infringiendo así una terrible humillación al orgulloso invasor. 
Desgraciadamente, el general Zaragoza sobrevivió poco a su triunfo, pues murió de tifo en la ciudad de Puebla el 8 de septiembre de1862.